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L'architecture CPU la plus complémentaire de MS-DOS est l'architecture x86. . MS-DOS a été principalement conçu et exécuté sur des processeurs Intel x86 (et plus tard sur des processeurs compatibles d'AMD, etc.). Bien qu'il puisse théoriquement fonctionner sur d'autres architectures avec émulation, il a été conçu nativement pour x86 et a prospéré.
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